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假马齿苋提取物的化学成分和药理活性
作者:刘玲  转载自:中草药  发布日期:2018-05-20


假马齿苋Bacopamonnieri (L.) Wettst. 是玄参科(Scrophulariaceae)假马齿苋属Bacopa Aubl.植物,又名白花猪母菜,主要分布在热带和亚热带地区,多见于水边、湿地及沙滩等地方,在我国主要分布在台湾、福建、广东、云南等省份。该植物味甘、淡,性寒,全草入药,具有清热凉血、解毒消肿的功效"。在印度,该植物作为传统药物已有几千年的应用历史,是印度阿育吠陀体系(Ayurvedic system)重要的药用植物,其标准提取物制剂已经在印度上市,用于治疗认知记忆损伤、老年痴呆、癫痫、抑郁等疾病2。我国目前对其研究的相关报道较少,文献检索发现,目前关于假马齿苋的化学成分和药理活性的综述文章有3篇(3-5],但对化学成分与药理活性方面的总结不够全面。因此,本文更细致全面地对该植物的化学成分以及药理活性进行综述,为后期深入研究和开发该植物提供科学依据。


化学成分


1.1 萜类化合物


从20世纪60年代开始,研究发现假马齿苋植物中含有大量的萜类化合物,目前从该植物中分离得到的萜类主要以三萜类化合物为主,且大多数以糖苷类形式存在。迄今,发现的苷元母核结构类型主要有达玛烷型、葫芦烷型、羽扇豆烷型及乌苏烷型4种类型。


1.1.1 达玛烷型 达玛烷型三萜类化合物是假马齿苋植物中最常见的一类成分。该类化合物多以糖苷形式存在,其母核结构主要以酸枣仁皂苷元(jujubogenin,1~17)和伪酸枣仁皂苷元(pseudojujubogenin,18~29) 为主,这些化合物的区别在于连接的糖基种类和方式多种多样。迄今,从假马齿苋全草中共分离得到34个达玛烷型三萜类化合物,化合物的结构及名称见图1和表1。


1.1.2 葫芦烷型 2007年,Bhandari等[2]首次报道了从假马齿苋中分离得到4个新的葫芦烷型 (35、36、40、41)和1个已知的葫芦烷型(38)三萜化合物。目前从假马齿苋中共分离得到7个葫芦烷型三萜类化合物,化合物的结构及名称见图2和表2。


1.1.3 羽扇豆烷型及乌苏烷型 羽扇豆烷型及乌苏烷型三萜属于五环三萜类化合物,课题组前期从假马齿苋中分离得到3个该类化合物(44~46) [2。目前从该植物中共分离得到4个羽扇豆烷型和1个乌苏烷型三萜类化合物,化合物的结构及名称见图3和表3。


1.2 黄酮类化合物 文献检索发现,假马齿苋中还含有部分黄酮类化合物,主要以黄酮、查耳酮等为主(47~53)。化合物的结构及名称见图4和表4。


1.3 苯乙醇苷类化合物 有文献报道在2002年,Chakravarty 等[3)就在假马齿苋中分离到一类苯乙醇苷类化合物(54~57)。2016年,日本学者Ohta等7又从该植物中分离到2个新的苯乙醇苷类化合物(58、59)。目前报道的该类化合物有7个,化合物的结构及名称见图5和表5。


1.4 甾醇类化合物 甾醇类化合物是由甲戊=:羟酸的生物合成途径转化衍生而成的--类甾体类化合物。假马齿苋植物中有少量的此类化合物(61~65)。化合物的结构及名称见图6和表6。


1.5 其他类化合物 除了上述报道的三萜类、黄酮类、苯乙醇苷类和甾醇类等化合物,从该植物中还分离到一些其他类化合物9个,如芳香族化合物和a,不饱和内酯化合物等。化合物的结构及名称见图7和表7。


2  药理活性


2.1  对中枢神经系统的影响


2.1.1  增强认知、学习记忆功能 大量的实验研究证明假马齿苋及其提取物具有提高学习、记忆和认知能力的作用,其药理活性成分主要是bacosideA,其是含有糖链的达玛烷型三萜皂苷的混合物1B5]。据报道,长时间(4周或6周)给予正常大鼠假马齿苋提取物后,大鼠的杏仁核神经元、基底外侧杏仁核神经元及海马CA3神经元的树突长度和树突状分支点显著增加,提示假马齿苋具有促进大鼠学习和记忆的功能[36-38]。此外,假马齿苋标准提取物(CDRI-08)对东莨菪碱、1-(间氯苯基)-双胍、十溴二苯醚、低压缺氧等条件引起的健忘症(记忆障碍)也表现出明显的抑制效果[3942].Le等l43]利用切除嗅球(OBX)小鼠探讨假马齿苋乙醇提取物改善认知功能障碍的潜在分子机制。结果显示,OBX小鼠ig假马齿苋提取物(50 mg/kg)可明显改善受损的非空间短期记忆、空间工作记忆和长期公平记忆。OBX可导致小鼠海马的突触可塑性相关信号蛋白的磷酸化[N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体NR1亚基、谷氨酸受体1 (GluR1)和钙调蛋白依赖性激酶II (aCaMKII) 表达下调]及脑源性神经营养因子(BDNF) mRNA水平下降,使胆碱Z酰转移酶和内侧隔膜胆碱能神经元减少,并扩大了侧脑室的大小,而假马齿苋给药组逆转了OBX诱导的神经化学和组织学改变,而对下调的GluR1磷酸化无影响。此外,假马齿苋处理抑制了脑中Z酰胆碱酯酶的离体活性。动物实验研究表明,CDRI-08 通过增加血清5-羟色胺(5-HT)水平,激活5-HT3A受体,差异调节海马的组蛋白乙酰化和蛋白磷酸酶(PP1a和PP2A)以及上调BDNF和突触蛋白(SYTl.SYP、p-aCaMKII和PSD-95)的表达水平,从而增强海马依赖的情境记忆44-4。


2.1.2 抗抑郁作用 研究表明,假马齿苋提取物在多种抑郁症模型中显示出很好的抗抑郁样作用。在行为绝望模型中,假马齿苋提取物能明显减少动物在强迫游泳(FST)和悬尾实验中的不动时间,可能是其有效成分bacoside A、bacopasaponinC(20)、bacopaside I (23)和bacopaside II (24) 等发挥药效4649)。Kumar等[50评价假马齿苋提取物是否对慢性温和不可预知应激(CUMS)诱导的动物抑郁模型具有抗抑郁活性,结果证明,假马齿苋提取物可改善动物的抑郁症状,逆转抑郁症大鼠血清中升高的促肾.上腺皮质激素和皮质酮水平,上调抑郁症大鼠海马中BDNF和神经元标记物双皮质素的表达,其抗抑郁作用与丙咪嗪相当。课题组前期对从假马齿苋中分离的bacopasideI(23)进行了深入的研究,发现该化合物具有抗抑郁样活性,其作用机制可能与抗氧化活性和激活去甲肾上腺素能系统有关[49。该化合物对CUMS诱导的抑郁症模型也表现出抗抑郁样活性,可能是通过调节下丘脑-垂体-肾.上腺轴以及BDNF信号通路发挥药效的。此外,Rauf等[5]研究假马齿苋甲醇提取物对吗啡戒断诱导小鼠抑郁症的影响,结果显示,连续8 d ig不同剂量的假马齿苋提取物可以显著减少小鼠强迫游泳的不动时间,提示假马齿苋对阿片类药物戒断诱发抑郁症具有潜在的治疗作用。


2.1.3 抗焦虑作用 Bhattacharya等152采用已被广泛验证的焦虑实验模型(开放场、高架十字迷宫、新环境进食抑制实验等),研究假马齿苋提取物的抗焦虑作用,并与广泛使用的苯二氮革类抗焦虑药劳拉西泮比较,结果表明,大鼠分别ig 5、10和20 mg/kg的假马齿苋提取物以及ip 0.5 mg/kg的劳拉西泮,假马齿苋提取物在所有实验中均产生与剂量相关的抗焦虑活性,且高剂量假马齿苋提取物的活性明显优于劳拉西泮。值得一提的是,假马齿苋提取物在使用的剂量下没有产生任何明显的运动障碍,而劳拉西泮有引起痴呆的副作用,说明假马齿苋提取物在发挥抗焦虑活性的同时可以提高认知功能。


2.1.4  抗精神分裂作用  研究表明,突触前谷氨酸能标记物[囊泡型谷氨酸转运蛋白1 (VGLUTI)、VGLUT2和VGLUT3]的减少表明脑中谷氨酸能和认知功能的缺陷。连续7 d给大鼠ig 2 mg/kg的苯环利定(PCP)可诱导精神分裂症模型。Piyabhan等153-55考察了PCP给药后给予假马齿苋或在PCP给药前给予假马齿苋对脑中不同区域的VGLUT1、VGLUT2和VGLUT3的影响,结果显示,PCP给药后给予假马齿苋或在PCP给药前给予假马齿苋均能增加前额皮质中VGLUT2的密度,在前额皮质和纹状体中观察到VGLUT3密度增加;PCP给药后给予假马齿苋增加了前额皮质、纹状体和海马中VGLUT1的密度,进一步表明假马齿苋具有认知增强效应和神经保护作用。


2.1.5 抗帕金森作用 帕金森病(PD)是常见的与年龄相关的一-种神经退行性疾病,有证据表明氧化应激、线粒体功能障碍和神经毒性剂百草枯与PD发病机制相关。Shobana 等[56]证明假马齿苋Z醇提取物能减轻6-羟基多巴胺诱导帕金森症大鼠的神经元损伤,升高脑组织中还原型谷胱甘肽(GSH) 的量,显著改善谷胱甘肽-S-转移酶(GST)、谷胱甘肽还原酶(GR)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶(CAT)的活性,且呈剂量相关。同样,也发现bacosideA具有治疗帕金森病的潜力57]。据报道,富含亮氨酸重复激酶


2 (LRRK2)的活性被激活引起遗传突变认为是家族性PD的主要病因,研究表明bacoside A可能作为LRRK2的潜在抑制剂[58]。Nellore 等[59]以假马齿苋叶提取物包被的纳米颗粒形式给药,探究对1-甲基4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)诱导的实验性斑马鱼帕金森综合征的影响,结果表明,GSH、GSH-Px. CAT、SOD和线粒体复合物1的活性显著增强,丙二醛(MDA)水平明显降低。体外实验研究发现,假马齿苋提取物对百草枯诱导的PC12细胞和SK-N-SH细胞系的毒性具有神经保护作用,也提示假马齿苋提取物对PD具有潜在的治疗作用6061]。Jadiya 等[62]利用秀丽隐杆线虫的强遗传性来探索假马齿苋的抗帕金森作用,结果显示,假马齿苋可降低a突触核蛋白聚集,预防多巴胺能神经变性并恢复线虫中的脂质水平,进一步证明假马齿苋作为可能的抗帕金森病药物的潜力。


2.1.6 抗惊厥、抗癫痫作用 据报道,假马齿苋乙醇提取物对不同的惊厥模型( 如戊四氮、电休克、士的宁、低氧应激、毛果芸香碱等诱导模型)均可产生显著的抗惊厥活性[63]。5-HT2c受体是开发抗惊厥药物的新靶点,Krishnakumar等64-66]研究假马齿苋提取物对毛果芸香碱诱导的癫痫大鼠的脑组织中5-HT2c受体的作用,结果显示,与未经治疗的癫痫大鼠相比,假马齿苋提取物能显著逆转癫痫大鼠大脑皮质、小脑以及海马等组织中上调的5-HT2c受体表达以及增加的肌醇三磷酸水平。NMDA受体和代谢型谷氨酸(mGlu)受体在记忆和认知中起关键作用。研究发现,假马齿苋能显著升高癫痫大鼠NMDA受体以及mGlu受体(mGluR5和mGluR8)的基因表达,且恢复到接近对照组水平164.67-68]。研究表明,毛果芸香碱诱导的癫痫大鼠小脑、海马、大脑皮质及纹状体的氨基丁酸(GABA)受体亚基(GABAAal、GABAAaS. GABAAs和GAD)基因表达下调,经baccoside A治疗后能明显上调其表达,且可逆转到接近对照组水平[69-72]。此外,baccosideA还能降低癫痫大鼠肌肉中Z酰胆碱酯酶及苹果酸脱氢酶活性和减少血清中肾上腺素、去甲肾上腺素、胰岛素及三碘甲状腺原氨酸(T3)的量,从而降低癫痫大鼠的代谢和兴奋性来防止癫痫的发作[73]。也有实验证明baccoside A在较高温度(26~28 "C)下,可显著降低秀丽隐杆线虫的癫痫发作/抽搐[74。Vohora等[75]发 现假马齿苋提取物和抗惊厥药苯妥英联用不仅能显著逆转苯妥英引起的认知功能损伤,还能改善记忆的获取和保留,而不影响其抗惊厥活性。


2.1.7 改善自闭症 Sandhya等[76评估了假马齿苋对丙戊酸钠诱导的自闭症的影响。对雌性怀孕大鼠妊娠前以及出生后的雄性幼崽大鼠同时ip丙戊酸钠,可引起雄性幼崽大鼠在青春期(出生后30~40d)和成年期(出生后90~110d)类似于自闭症状的行为变化。然而,对出生后21 d的雄性幼崽大鼠ig假马齿苋2周可以明显改善其自闭症状,对大鼠脑的生化检测发现,假马齿苋可以减少氧化应激标志物总亚硝酸盐的水平,并恢复小脑组织结构。


2.1.8 保护脑线粒体功能 研究表明,假马齿苋乙醇提取物预处理可显著预防3-硝基丙酸(3-NPA)诱导的氧化功能障碍以及GSH和硫醇的消耗。一方面,给药组小鼠纹状体中抗氧化酶(如SOD、GSH-Px、GR和硫氧还蛋白还原酶),Na*, K*-ATP酶及柠檬酸循环酶的活性显著恢复;另一方面,纹状体中电子传递链酶类(如泛醌氧化还原酶、细胞色素C还原酶、琥珀酸~泛醌氧化还原酶和细胞色素C氧化酶)的活性和线粒体活力也明显提高。因此推断假马齿苋的神经保护作用可能完全或部分与清除自由基、维持氧化还原状态和增强纹状体线粒体的抗氧化机制有关17。此外,有报道称假马齿苋提取物对甲基汞或吗啡诱导的脑线粒体功能障碍也具有保护作用,其作用机制可能与保护脑线粒体酶的活性相关178-79。


2.1.9  减轻吗啡耐受性和戒断症状  Rauf等[80]通过连续5 d每天2次ip吗啡(20 mg/kg)来诱导小鼠吗啡镇痛的耐受性模型,急性和慢性给予假马齿苋正丁醇提取物(主要含化合物14、20和24)均能显著减轻小鼠对吗啡镇痛的耐受性的表达和发展。还发现假马齿苋可以增强吗啡在不耐受动物中的镇痛作用,而在7 d的给药时间里并没有观察到对假马齿苋镇痛的耐受性。此外,还发现正丁醇提取物可以减轻吗啡导致的运动过度[81]。Sumathi等[82]在体外评价了假马齿苋Z醇提取物对豚鼠回肠吗啡戒断的影响。结果表明,在暴露于吗啡前15min加入不同质量浓度的假马齿苋Z醇提取物(100~1 000 mg/mL)能减轻纳洛酮引起的回肠收缩,且呈剂量相关,提示假马齿苋可用于减轻吗啡引起的戒断症状。


2.2 对心脑血管系统的影响 据报道,假马齿苋提取物可以预防缺血导致的脑损伤,减少缺血性脑梗死面积[83]。课题组前期发现bacopasideI (23)对脑缺血引起的损伤具有很好的神经保护作用,其保护机制可能与改善脑能量代谢和增加抗氧化水平有关[84。此外,假马齿苋提取物通过恢复冠状动脉血流量和收缩力,减小梗死面积从而改善缺血/再灌注损伤后的心肌功能,这可能与假马齿苋抑制了心肌细胞凋亡,降低了Caspase3和Bax蛋白的表达有关[85-86。Kamkaew等[87]研究发现大鼠ig假马齿苋提取物8周后,其脑血流量增加了25%而对血压没有影响。iv假马齿苋提取物(20~60 mg/kg)能剂量依赖性地降低收缩压和舒张压而不影响心率。BacosideA3 (14)和bacopasideIl(24)具有血管舒张活性,可能是假马齿苋有效的抗高血压成分|88]。此外,体内、外实验还发现假马齿苋提取物还具有抗高胆固醇血症[89]、抗血小板聚集190、溶栓[9以及增加血管内皮细胞[2]等作用。


2.3 对消化系统的影响


2.3.1 抗溃疡作用 研究表明,假马齿苋甲醇提取物分别给予大鼠10、20、50 mg/kg,每日2次,持续5d,对乙

醇、阿司匹林、2 h冷冻应激和4h幽门结扎诱导的胃溃疡模型均表现剂量依赖性的抗溃疡作用。给予大鼠20mg/kg的假马齿苋甲醇提取物10 d, 每日2次,对50%乙酸所致的胃溃疡显示愈合作用,作用机制研究表明假马齿苋甲醇提取物对胃酸-胃蛋白酶分泌无影响,能增加黏蛋白的分泌,同时减少黏膜细胞脱落而对细胞增殖无影响[93]。据报道,剂量为1 000 ug/mL的假马齿苋甲醇提取物在体外显示出明显的抗幽广]螺杆菌活性[94。此外,Dorababu等95发现假马齿苋甲醇提取物( 50 mg/kg)对实验性非胰岛素依赖性糖尿病大鼠也具有抗溃疡和溃疡愈合活性,其效果可能是由于对黏膜防御因素的影响。


2.3.2 平滑肌解痉 Dar等[96]报道了假马齿苋乙醇提取物对钙离子的拮抗作用。结果显示,提取物抑制了豚鼠回肠和兔空肠的自发运动。260 ug/mL假马齿苋提取物使回肠由Z酰胆碱和组胺所致的收缩明显减弱。一定剂量的假马齿苋提取物(100~700ug/mL)可剂量依赖性地对Z酰胆碱诱导的回肠收缩起抑制作用。假马齿苋提取物( 100~700mg/mL)对氯化钙引起的兔血管和空肠收缩也具有抑制活性,说明该提取物直接干扰了细胞中Ca?的流入。然而,假马齿苋提取物对去甲肾,上腺素或咖啡因诱导的收缩无影响,表明其对细胞内钙的流动没有作用。因此推断假马齿苋Z醇提取物对平滑肌的解痉作用主要是通过抑制细胞膜的电位差和受体操作性钙通道的Ca流入。


2.3.3 止吐作用 近来,Ulah等[97-98]应用顺铂诱导的2种动物(鸽子和臭駒)所致的呕吐模型考察了假马齿苋甲醇和正丁醇提取物的抗呕吐活性,结果发现2种提取物均表现明显的拮抗呕吐反应,且正丁醇提取物与5-HT3受体拮抗剂帕洛诺司琼和抗氧化剂N-(2-巯基丙酰基)-甘氨酸具有相当的抗呕吐活性,提示假马齿苋可能单独使用或与其他抗呕吐药物组合用于治疗人类化疗诱发的呕吐。


2.3.4 致泄作用 Nikhil等199评价了假马齿苋提取物4个流分(非极性流分、含60%~70% bacosides的流分、极性流分和含有40% bacosides的流分)的致泄作用。研究表明大鼠ig 500 mg/kg的非极性流分和含60%~70% bacosides 的流分导致明显的腹泻,而在小鼠中只观察到非极性流分(500 mg/kg)产生腹泻。当4种不同流分与洛哌丁胺组合时,只有非极性流分(500 mg/kg)在29%的大鼠中导致不显著的腹泻。对小鼠小肠推进速率的研究也表明,非极性流分显示最大的炭黑穿过距离,提示假马齿苋的非极性流分具有最大的致泄作用,而极性流分无致泄作用。


2.4 对呼吸系统的影响 Channa等100研究证明假马齿苋各萃取部分及亚溶性部分能显著抑制麻醉大鼠由卡巴胆碱诱导的支气管收缩、低血压和心动过缓,且对气管压力的抑制效力更好,而次级流分及单体白桦脂酸(43)显示对气管压力和心率更大的抑制效果。在体外,KCI引起的气管收缩同样可被假马齿苋粗提取物、石油醚部分和甲醇部分抑制。假马齿苋CHCIz/MeOH亚溶性部分能明显减少乙酰胆碱、氯化钾和氯化钙诱导的豚鼠回肠收缩,说明其可对Ca2+离 子流动产生干扰,提示假马齿苋的支气管扩张活性主要归因于钙离子的抑制。Dar等101]推测假马齿苋乙醇提取物的支气管扩张作用可能是由肾上腺素能受 体依赖和独立机制共同介导的,可用于治疗哮喘。此外,假马齿苋乙醇提取物还通过阻断钙通道活性发挥对豚鼠气管平滑肌的松弛作用102]。


2.5 对内分泌系统的影响 Kar等103]研究了假马齿苋叶提取物(200mg/kg)对雄性小鼠甲状腺激素分泌的影响,通过摄入该提取物,甲状腺素(T4)的合成增加了41%,而T3的合成未受到影响,表明该提取物可能不参与T4至T3的转化,可用于调节甲状腺功能减退症。此外,CDRI-08 已被证明对雄性小鼠具有抗生育能力,且这种作用在撤药56d后恢复正常,对肝肾不产生明显的毒性作用[04-105]。


2.6 抗氧化作用 体外抗氧化活性实验证明假马齿苋甲醇提取物具有清除一氧化氮自由基、1,1-二苯基-2-苦肼基(DPPH)自由基、羟基自由基和超氧化物自由基的活性和还原能力,可能是由于假马齿苋甲醇提取物中含有较多的多酬061081, 且叶提取物的抗氧化活性明显强于根或茎提取物109]。氮蓝四唑测定法表明假马齿苋全草的水醇提取物及其有效成分bacosideA3 (14)均能显著抑制多形核细胞超氧化物的释放10。正常大鼠连续ig假马齿苋提取物14和21 d,大鼠额叶皮质、纹状体及海马组织中SOD、CAT和GSH-Px活性明显增加,表明假马齿苋对氧自由基的清除活性可以部分解释假马齿苋的认知促进作用。Shinomol等112-114研 究发现假马齿苋提取物在体外预处理实验中可完全消除纹状体线粒体中3-NPA诱导的氧化应激反应,同样也能保护N27细胞系免受鱼藤酮、3-NPA或丙烯酰胺诱导的氧化损伤。体内实验进一- 步证明,假马齿苋提取物能消除3-NPA诱导的小鼠脑组织氧化标志物[MDA、 活性氧(ROS)、H2O2和蛋白羰基]水平的升高,增加GSH和硫醇水平,恢复纹状体的抗氧化酶活性,以及神经递质功能和多巴胺水平。此外,还发现在持续4周给予青春期小鼠喂养富含假马齿苋叶粉末的饮食后,小鼠所有脑区域(皮层、小脑、海马、纹状体)的细胞质和线粒体中的氧化标志物(MDA、ROS、H2O2 和蛋白羰基)显著减少,其抗氧化酶(CAT、GSH-Px、SOD)的活性以及GSH、硫醇水平明显升高。慢性吸烟可引起不稳定性自由基的产生,导致脑中膜通透性和细胞损伤增加。研究发现,bacosideA可增加脑中酶类抗氧化剂(SOD、CAT、GSH-Px和GR)的活性和非酶抗氧化剂(GSH、维生素C和维生素E)的水平,降低血清肌酸激酶(CK)及其3种亚型(CK-MM、MB、BB)的活性,抑制脂质过氧化,改善膜结合ATP酶的活性以及维持离子平衡,从而保护大脑免受吸烟诱发的毒性:1-11。此外,Pandareesh等119-120]研究表明假马齿苋提取物还可以下调暴露于烟雾的大鼠脑中诱导型一氧化氮合酶(iNOS)表达,进而抑制血红素氧化酶(HO-1)的表达和NO产生,降低ROS水平,其结果在细胞水平也得到了验证。


2.7 抗炎、镇痛作用


2.7.1 抗炎作用  越来越多的证据表明假马齿苋提取物可抑制环加氧酶-2、脂氧合酶的活性以及炎性细胞因子肿瘤坏死因子-a (TNF-a)和白细胞介素-6(IL-6) 的释放121-123]。 Channa 等[1241发现假马齿苋乙醇提取物对小鼠和大鼠的卡拉胶诱发的爪水肿均表现出抗炎活性,且能选择性地抑制前列腺素Ez(PGE2)诱导的炎症反应。Williaml25报道了假马齿苋提取物可减少脂多糖(LPS)刺激的RAW246.7巨噬细胞中NO、TNF-a以及人血细胞中y-干扰素的生成,增加人血细胞中IL-10的释放。Vjayan 等126]评估了假马齿苋提取物对佐剂诱导的大鼠关节炎期间溶酶体不稳定性的影响,结果显示,该提取物显著抑制不同组织中的溶酶体不稳定性,并提高滑液中糖蛋白和软骨中葡糖氨基聚糖类的水平,从而降低了炎症的扩散。给予关节炎大鼠纯化的假马齿苋三氯甲烷部位(50mg/kg)后,血液单核细胞中IL-6的表达和软骨组织中的PGEz水平显著下调。此外,还发现白桦脂酸(43)能抑制LPS刺激外周血单核细胞中IL-6的产生,还能阻止LPS诱导的外周血单核细胞中p65核转录因子-kB(NF-kB )的核移位127]。Nemetchek等1[128]研 究发现假马齿苋提取物可以抑制神经小胶质细胞中促炎细胞因子(TNF-ca和IL-6)的释放,并抑制与大脑中炎症相关酶(caspase-l、caspase-3和基质金属蛋白酶-3)的表达,提示假马齿苋可以限制中枢神经系统的炎症反应,为治疗中枢神经系统疾病提供新的治疗方法。


2.7.2 镇痛作用 最近研究表明,假马齿苋还具有镇痛作用。Kishore等[129]探讨了假马齿苋对链脲菌素诱导的实验性糖尿病中热和机械性痛觉过敏、异常性疼痛、运动神经传导速度(MNCV)和氧化亚硝化应激的影响,研究表明,假马齿苋醇乙醇提取物和bacosine (42)通过调节糖尿病大鼠的氧化亚硝化应激和减少糖基化终产物的形成,进而逆转了糖尿病大鼠的疼痛反应,因此可能将其临床应用于糖尿病患者的神经性疼痛的治疗。此外,小鼠ig假马齿苋甲醇提取物能明显减少乙酸诱导的胃收缩次数,且呈剂量相关性,即使最低剂量的提取物(50mg/kg)也显示比阿司匹林更好的镇痛活性130]。


2.8 抗肿瘤作用 Peng等3测定了假马齿苋甲醇提取物及提取物的不同组分(石油醚组分、CHCl3 组分、醋酸乙酯组分和正丁醇组分)的抗肿瘤活性,发现正丁醇组分的抗肿瘤活性最强。另外,从正丁醇组分中分离的单体bacopasideI (23)、bacopaside VII (24)在体外对不同的肿瘤细胞系MDA-MB-231 、SHG-44、HCT-8、A-549及PC-3M增殖均有很好的细胞毒作用,并且2种单体成分(50 pumol/kg) 在体内能明显地抑制植入小鼠体内肉瘤S180的生长,但其作用机制尚未阐明。Rohini等[132]研究发现假马齿苋乙醇提取物能以时间和剂量依赖性方式诱导小鼠S1s0细胞的调亡,且在质量浓度为550 ug/mL、48 h时发挥最大细胞毒性。也有报道称假马齿苋水提取物激活Bax相关的caspase-3的表达,并上调小鼠乳腺癌细胞EAT促凋亡蛋白Bax的表达以及下调抗凋亡基因Bcl-2的表达,从而诱导EAT细胞凋([133]。有研究表明,bacosideA具有保护内源性酶和非酶抗氧化活性的潜力,通过自由基清除猝灭脂质过氧化和增强抗氧化状态,从而有效地预防N-亚硝基二乙胺诱导的肝癌发生。


2.9 肝肾保护作用


2.9.1 肝保护作用越来越多的研究证明假马齿苋对肝脏有很好的保护作用,其保护功能可能归因于它的抗氧化作用。Ghosh等135136发 现假马齿苋地上部分乙醇提取物对CCl4 或对乙酰氨基酚所致肝毒性均有很好的保护作用。结果显示,对2种试剂诱导的大鼠肝毒性模型,发现提取物明显降低血清天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)、胆红素、总胆固醇和体内脂质过氧化的水平,以及提高处理大鼠肝脏抗氧化酶(SOD和CAT)、GSH和高密度脂蛋白胆固醇的水平。假马齿苋乙醇提取物还具有对D-半乳糖胺、吗啡及异烟肼和利福平诱导的肝毒性的肝保护作用37-1411。Janani等1142应用N-亚硝基-乙胺诱导的大鼠肝脏毒性模型研究了bacoside A的保肝作用。结果表明,bacoside A预处理后,模型大鼠恢复了由诱导剂导致的脂质过氧化和血清标记酶[AST、ALT、乳酸脱氢酶(LDH)、ALP和y=谷氨酰转肽酶(GGT)]的活性增加,肝脏中抗氧化酶(SOD、CAT、GSH-Px、GR、GST)和GSH的活性也显著升高。Menon等143]评价了假马齿苋乙醇提取物对硝基苯诱导的急性实验性肝损伤的保护作用,在该提取物处理的肝损伤实验大鼠中发现血清标记酶AST、ALT和ALP恢复正常,观察到SOD、CAT和GSH-Px 的活性显著增加。值得一提的是,CDRI-08还可以预防慢性肝衰竭诱导的肝性脑病导致的神经化学变化,其可能是通过调节小脑的NMDA受体亚基(NR2A和NR2B)的表达以及神经元一氧化氮合酶(nNOS) -凋亡途径起作用的1441。


2.9.2 肾保护作用 Kamesh等[145]研究了假马齿苋乙醇提取物对高胆固醇血症大鼠引起的肾病的保护作用,结果表明假马齿苋乙醇提取物可以增加酶类抗氧化剂如SOD、CAT,GSH-Px、GST和GR和非酶抗氧化剂如GSH、维生素C、维生素E的活性,上调内皮一氧化氮合酶(eNOS)和下调iNOS基因的表达,从而发挥肾脏保护剂的功效。


2.10 降血糖作用 最近研究表明,假马齿苋具有明显的抗高血糖作用。Taznin等146]利用口服葡萄糖糖耐量实验(OGTT)评价假马齿苋的抗高血糖活性,发现假马齿苋甲醇提取物能剂量依赖性地显著抑制血清葡萄糖浓度的增加。高剂量的CDRI-08 (150 mg/kg 及以上)不仅可以恢复链脲霉素诱导的2型糖尿病大鼠的空间记忆障碍,还表现抗糖尿病作用147]。Ghosh等[1481研究发现从假马齿苋甲醇提取物的醋酸乙酯部分中分离到的三萜bacosine(42)显示有降血糖作用,该化合物逆转了四氧嘧啶诱导的糖尿病大鼠的体质量减轻,抑制糖基化血红蛋白的升高,增加糖尿病大鼠肝脏中糖蛋白的量;此外,该化合物还可以降低糖尿病大鼠肝脏中MDA水平,升高GSH水平,激活SOD和CAT的活性,这提示bacosine可能具有胰岛素样活性,其抗高血糖作用可能是由于外周葡萄糖消耗的增加以及对氧化损伤的保护。Kishore等149)还发现假马齿苋乙醇提取物、40%Z醇提取物及豆甾醇(62)对链脲霉素-烟酰胺诱导的糖尿病肾病均具有保护作用,降低血清的葡萄糖、尿酸和肌酐水平。


2.11 抗微生物作用


2.11.1 抗菌作用 研究发现bacoside A、假马齿苋甲醇提取物、假马齿苋叶甲醇提取物及假马齿苋叶乙醇提取物均对金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌具有显著的抑制作用50-153。此外,假马齿苋叶甲醇提取物还显示抗真菌活性31。Emran等[152]采用分子对接方式证明木犀草素(50)对DNA促旋酶结合位点具有更大的特异性,并推测木犀草素可能是假马齿苋抗菌的有效成分。Chaudhuri等B3发现从假马齿苋地上部分中分离到的3个成分白桦脂酸(43)、汉黄芩素(47)和木蝴蝶定(51)对2种真菌链格孢菌和镰刀菌有明显的抑制作用。此外,Katoch等154155发现寄生在植物组织中的内生菌对多种微生物具有抑制活性,如金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、白色念珠菌、鼠伤寒沙门菌、大肠杆菌等。


2.11.2 抗利什曼原虫 BacopasaponinC(20)是从假马齿苋中分离的三萜皂苷成分,以游离、类脂质体、微球体和纳米粒4种方式研究其抗利什曼原虫作用,结果表明上述不同的剂型均有显著的活性,且对肝肾功能没有任何副作用,可考虑将其应用于临床156。


2.12 其他作用 Russo等1S7]证实了假马齿苋的甲醇提取物对H2O2诱导的人类非永生性纤维细胞的细胞毒性和DNA损伤具有保护作用。还发现经假马齿苋甲醇提取物处理18h后,NO供体S-亚硝基-N-Z酰青霉胺引起的大鼠星形胶质细胞的反应性物质的形成和DNA断裂也明显得到抑制,且呈剂量相关[158]。此外, 研究发现假马齿苋提取物预处理恢复了由甲基汞暴露导致的小脑中DNA和RNA量的减少,减轻诱导的毒性(159。在大鼠急性和慢性应激模型评价中,假马齿苋提取物也表现出很强的适应性[160]。据报道,假马齿苋提取物还能抑制由吗啡引起的运动性多动症,但不改变去甲肾.上腺素的浓度[161]。Sharath等[162]观察到假马齿苋甲醇提取物以及bacoside A在各种伤口模型中星现显著的伤口愈合活性,且与标准皮肤软膏剂呋喃西林相比,bacosideA显示出更有效的伤口愈合作用。


3 结语与展望  随着研究的深入,有望从假马齿苋植物中分离到更多的新的化学成分,本文对假马齿苋的化学成分进行了系统的总结和分类。目前从假马齿苋中分离到的化合物类型主要包括三萜及其苷类、黄酮类、苯乙醇苷类、甾醇类等化学成分。现代药理学研究证明,假马齿苋对中枢神经、心血管、消化、呼吸、内分泌等系统均有一定的影响,此外还具有抗炎镇痛、抗氧化、降血糖、抗肿瘤、抗微生物以及肝肾保护作用,且其药理活性多与三萜皂苷类化合物有关,因此开发该植物有着广阔的前景。然而,目前对假马齿苋有效成分及其作用机制方面还缺乏全面深入的研究,假马齿苋在我国分布广泛、资源丰富却未被开发利用,因此充分利用该植物资源使其在现代医学中发挥作用还需要进一步研究。


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